A trans-methylation mechanism between the two major H3K9 methyltransferases SETDB1 and SUV39H1 regulates heterochromatin establishment

La tri-metilación de la lisina 9 de la histona 3 (H3K9me3) es una modificación epigenética requerida para la formación y el mantenimiento de la heterocromatina, la estabilidad genómica y el silenciamiento de elementos transposables en células madre embrionarias (CMEs). SETDB1 es una metiltransferasa...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor Principal: Cruz Tapias, Paola Andrea
Otros Autores: Ait-Si-Ali, Slimane
Formato: Tesis de doctorado (Doctoral Thesis)
Lenguaje:Inglés (English)
Publicado: Universidad del Rosario 2018
Materias:
Acceso en línea:http://repository.urosario.edu.co/handle/10336/19828
Descripción
Sumario:La tri-metilación de la lisina 9 de la histona 3 (H3K9me3) es una modificación epigenética requerida para la formación y el mantenimiento de la heterocromatina, la estabilidad genómica y el silenciamiento de elementos transposables en células madre embrionarias (CMEs). SETDB1 es una metiltransferasa específica de la lisina 9 de la histona 3 crucial durante el desarrollo de los mamíferos debido a que regula la pluripotencia de las CMEs en el embrión. Los resultados de este trabajo sugieren que SETDB1 lleva a cabo un proceso de auto-metilación que es requerido para el mantenimiento de la pluripotencia, el crecimiento y la viabilidad de las CMEs murinas. Adicionalmente, análisis de transcriptoma completo (RNA-seq) mostraron que la integridad de las dos lisinas auto-metiladas es requerida para el silenciamiento tanto de genes codificantes como de elementos transposables. De hecho, análisis de ChIP-seq revelaron que una deficiencia en la auto-metilación conlleva a una disminución en el establecimiento de H3K9me3 en loci blanco. Nuestros resultados sugieren que la auto-metilación de SETDB1 es un pre-requisito para la trans-metilación por SUV39H1. Este mecanismo podría regular no solamente la interacción física entre SETDB1 y SUV39H1 (vía el cromodominio de SUV39H1), sino también la cooperación para el establecimiento y el mantenimiento de la heterocromatina y el silenciamiento de los elementos transposables. Por todo lo anterior, los resultados de este trabajo revelan un nuevo mecanismo que regula las funciones de SETDB1, el cual es crucial para la identidad y el mantenimiento de las CMEs.